Năm 1988, anh nhận vai diễn đầu tiên trong đời trong bộ phim truyền hình TV 101, bộ phim chỉ kéo dài một mùa. Năm 1990, anh diễn xuất trong clip ca nhạc "Micacle" của Jon Bon Jovi, bản nhạc nền cho bộ phim Young Gun II. Năm 1991, Anh tiếp tục xuất hiện trong video ca nhạc "Walk Away" của Allanis Morissette. Anh cũng xuất hiện trong những giây cuối cùng của clip của Tom Petty and the Heartbreakers' "Into the Great Wide Open" với vai người thổi kèn trumpet. Năm 1991, anh tham gia diễn xuất trong sản phẩm ăn theo bộ phim hài tình huống Married... with Children, với tựa đề Top of the Heap. Seri của Fox này kéo dài 7 tập, được phát sóng trong tháng 4 và 5 năm 1991. Năm 1994, anh tham gia clip "Night Moves" của Bob Seger.[4]

LeBlanc nổi tiếng với vai diễn Joey Tribbiani trong seri Những người bạn, anh đóng vai này trong 10 mùa và 2 mùa của Joey. Những người bạn thành công và LeBlanc, cùng với các bạn diễn, trở nên nổi tiếng.

Leblanc xuất hiện trong các phim Lookin' Italian (1994), Ed (1996), Lost in Space (1998), Charlie's Angels (2000) và phần tiếp theo Charlie's Angels: Full Throttle (2003).

Matt LeBlanc sáng lập ra công ty sản xuất phim Fort Hill Productions, và đồng sản xuất phim điện ảnh truyền hình The Prince năm 2006.

Năm 2011, LeBlanc bắt đầu diễn xuất phiên bản hư cấu về chính mình trong phim Episodes, seri phim truyền hình của đài BBC/Showtime nói về các seri truyền hình của Anh, được làm lại cho khán giả Mỹ.[5][6] Seri được viết bởi đồng sáng lập bộ phim Những người bạn David Crane and cộng sự Jeffrey Klarik.[7] LeBlanc chiến thắng giải Quả cầu vàng năm 2012 cho giải "Nam diễn viên chính xuất sắc nhất trong seri truyền hình hài".[8] Mùa thứ hai của Episode được phát sóng trên kênh BBC Two từ ngày 11 tháng 5 năm 2012.

Tháng 2 năm 2012, LeBlanc xuất hiện trong tập thứ 2, mùa thứ 8 của seri Top Gear, nơi ảnh xác lập thời gian nhanh nhất 1:42.1 trong Kia Cee'd, đánh bại người nắm giữ kỉ lục trước Rowan Atkinson với 0.1 giây.[4] Anh cũng tham gia tập 4 mùa 19 trong cuộc đua New Kia Cee'd, và thành công đánh bài thời gian đua xe trước đó.[9]